攻占采石后，他弑主自立，改国号为大汉，年号大义，并约张士诚一同进兵应天，试图消灭朱元璋势力。

朱元璋授意陈友谅的老友、元朝降将康茂才诈降，诱其速进兵应天以便设伏歼灭。陈友谅求胜心切，中伏后大败，士卒被杀和落水死者不计其数，被俘2万余人，陈友谅乘小舟逃往江州。

元至正二十一年（龙凤七年，1361年）五月，陈友谅攻下信州，七月夺得安庆。

同年八月，朱元璋亲自统领舟师溯江而上，夺回安庆，接着西进江州。

归附朱元璋的于光等率江西境内水军也前往江州城下与朱元璋会师，江州被攻克，陈友谅败逃至武昌。

此后，朱元璋命徐达追击陈友谅，并分兵夺取附近诸地。

元至正二十三年（龙凤九年，1363年）二月，北方的小明王和刘福通在安丰告急，朱元璋率大军北上救援，三战三捷。

四月，陈友谅得知朱元璋主力北援安丰，亲率水陆大军倾巢出动，杀向洪都。

七月，朱元璋率领号称二十万的水军驰援洪都，陈友谅闻讯后东出鄱阳湖。

双方舟师在湖面上交战，最终陈友谅中箭身亡，太子善儿和平章姚天祥等被俘。

元至正二十五年（龙凤十一年，1365年）正月，陈友谅原有的疆土尽归朱元璋所有。

同年十月，因张士诚屡犯其境，朱元璋决定对其展开大规模进攻。

九月初八，徐达督率将士攻破葑门，张士诚带领残卒展开巷战，失败后逃回府第自缢而亡。

不久，通州、无锡等地的守将相继投降，东吴灭亡，张士诚的势力被彻底消灭，朱元璋下令改平江路为苏州府。

洪武元年（1367年）九月，朱元璋开始讨伐割据浙东多年的方国珍，相继攻占台州、平江等地。

随后，朱元璋命中书右丞相徐达为征虏大将军、平章常遇春为副将军，率军25万，北进中原。

洪武元年（1368年）正月初四，朱元璋在应天府即皇帝位，国号大明，年号洪武。同年八月，明军攻克元朝大都（今北京），推翻元朝统治。

之后，朱元璋又数次遣将北征，打击元朝残余势力。

建立明朝后，朱元璋采取了一系列措施来巩固政权

改革官制，改行中书省为，设提刑按察使司分掌按察使都指挥使司分掌卫所军事，形成地方三司制度；

罢中书省及丞相，以六部直属皇帝；改大都督府为五军都督府；

分封诸子为藩王，分镇各地，以藩王代替功臣守边；利用锦衣卫设立诏锦衣卫行“廷杖”之制以强化皇权。

确定八股取士之制；重视教育，设立国子监培养人才。

推行迁徙富民之令；在全国实行里甲制，编制赋役黄册和鱼鳞图册，以清查人口和田地赋役；重视农业生产，推广军屯、民屯制度，又定“开中”制以供给边防军民之需。

确立“不征之国”。

洪武三十一年（1398年），朱元璋病逝，享年七十一岁，谥号开天行道肇纪立极大圣至神仁文义武俊德成功高皇帝，庙号太祖，葬于明孝陵，传位太孙朱允炆。

朱元璋的一系列举措对明初的统一及社会经济恢复发展有所贡献，开创了“洪武之治”。

但他以严猛治国，以重典驭臣下，制造了“胡惟庸案”“郭桓案”“蓝玉案”等洪武大案，屡兴大狱，官民多受牵连。

《明史》评价朱元璋文武双全，怀抱济世安民之志，从一介布衣崛起为帝王，是自汉高祖刘邦以来前所未有的人。